Cuando TRF1 es fosforilado por AKT, el tamaño de los telómeros es normal (arriba); en las líneas celulares en las que AKT no modifica TRF1, los telómeros son más cortos y tienen menor capacidad tumorigénica (abajo). /PLOS Genetics

La proteína TRF1, que forma parte del ‘escudo protector’ de los extremos de los cromosomas, o telómeros, está regulada por la ruta PI3K/AKT, una de las más alteradas en numerosos procesos tumorales

Cuando los investigadores crearon líneas de cáncer humanas que impedían que AKT modificara los telómeros, observaron unos telómeros más cortos y una menor capacidad de generar tumores

Los resultados demuestran por primera vez que los telómeros responden a señales externas que inducen la multiplicación celular, y que bloquear estas señales podría dificultar la inmortalidad del cáncer

El Grupo de Telómeros y Telomerasa que dirige Maria A. Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) continúa avanzando en descifrar el papel de los telómeros –los extremos de los cromosomas que condicionan el envejecimiento celular a medida que se acortan– en el cáncer. El equipo del CNIO fue pionero en proponer como posible diana contra el cáncer a las shelterinas, unas proteínas que envuelven a los telómeros y actúan como escudo protector; posteriormente, descubrieron que eliminar una deestas shelterinas, TRF1, bloquea el origen y progresión del cáncer de pulmón y glioblastoma en modelos de ratón e impide que las células madre de los glioblastomas formen tumores secundarios. Y ahora, en un estudio que publica PLOS Genetics, van un paso más allá y describen por primera vez cómo los telómeros se pueden regular por señales externas a la célula que inducen su multiplicación y que se han implicado en el cáncer. El hallazgo abre la puerta a nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas a los telómeros que ayuden a tratar el cáncer.

El grupo del CNIO también había sido el primero en encontrar un vínculo inicial entre TRF1 y la ruta de señalización PI3K/AKT. Esta ruta metabólica, que engloba también a mTOR, es una de las más alteradas en numerosos procesos tumorales. Sin embargo, no se sabía si impedir la regulación de TRF1 por esta ruta tendría consecuencias en la longitud de los telómeros y su capacidad para formar tumores. AKT actúa a modo de transmisor al interior de las células determinadas señales extracelulares provocadas por factores como la presencia de nutrientes, factores de crecimiento o reguladores inmunitarios, entre otros. Los investigadores del CNIO Raúl Sánchez y Paula Martínez, dirigidos por Maria A. Blasco, se propusieron determinar qué importancia tenían los telómeros en esta ruta de señalización.

Para ello, los investigadores modificaron la proteína TRF1 en células para que fuese insensible a AKT, usando la herramienta de edición genética CRISPR/Cas9. De este modo, TRF1 y los telómeros serían invisibles a estas señales extracelulares transmitidas por AKT.  La consecuencia fue que los telómeros de estas células se acortaron y acumularon más daño y, sobre todo, que las células dejaron de ser capaces de formar tumores, indicando que los telómeros son una de las dianas importantes de AKT y su papel en el cáncer.

 “Lo más importante es que comprobamos que, cuando TRF1 no puede ser fosforilado por AKT, tiene un menor potencial para generar tumores”, explica Blasco.

Los hallazgos del trabajo muestran que los telómeros son una de las dianas intracelulares de la ruta de AKT más relevantes para el cáncer, puesto que, aunque no se alteró la función de AKT ni de ninguna de las miles de proteínas que se regulan con ella, solo bloqueando la capacidad de que AKT modifique los telómeros se consiguió frenar el crecimiento tumoral.

Artículo de referencia

AKT-dependent signaling of extracellular cues through telomeres impact on tumorigenesis. Raúl Sánchez-Vázquez, Paula Martínez, Maria A. Blasco (PLOS Genetics, 2021). DOI: doi.org/10.1371/journal.pgen.1009410

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